作者 | 夏轻轻
来源 | 美业新纬度
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司美格鲁肽可以将食物摄入量减少多达35%，远超利拉鲁肽的15%的数值。数据显示，司美格鲁肽能平均实现约17%的体重降幅，减重效果可以持续至少2年。
根据卫健委发布的《体重管理指导原则（2024年版）》显示，如果得不到有效遏制，2030年我国成人超重肥胖率将达到70.5%。不只我们国家，《柳叶刀》公布，全球超重及肥胖人口近26亿。
在这一背景下，司美格鲁肽成为近年最火的药，其母公司诺和诺德2024年营收推向421亿美元高峰，并超越LVMH成为欧洲市值最高公司。
2024年，它以292.96亿美元的销售额位居全球最畅销药物榜第二，直逼药王K药，并以强势增幅被预测为2025年全球新药王。
这款全球“神药”风靡美业，是因为它的减肥功能。2024年司美格鲁肽减重版Wegovy（诺和盈）销售额582.06亿丹麦克朗，合84.48亿美元，同比增长86%，成为增幅最大的版本。它在中国上市几个月，即卖出4325万美元。
但你们可能难以想象的是，这么棵“摇钱树”，却是来自一个差点黄了的项目。而让它起死回生的，是一个单身带娃的女人。
生意、商业，也许我们可以用更宽广的视角来看待。
差点失败的GLP-1项目
1991年，世界上发生了很多大事。苏联解体了，冷战结束了，美国发动了第一次海湾战争……在这些大事之下，也孕育着一些微不足道的小事。比如在丹麦，一位名叫罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen，以下简称克努森）的27岁女孩，入职了一家名叫诺和诺德的药企。
罗蒂·比耶尔·克努森
一个是刚毕业2年的大学生，一个是刚成立2年的新公司，简直完美适配。
其实诺和诺德中的诺德，1923年就成立了，是诺贝尔奖得主奥古斯特·克罗格教授在丹麦创立的诺德胰岛素实验室，开启了北欧胰岛素生产的先河。诺德成立之初，聘请了佩德森两兄弟，这俩兄弟一个是工程师，一个是化学家&药剂师，在诺德工作时一个负责建造生产胰岛素所需的机器设备，一个负责分析胰岛素生产中涉及的化学过程。
天下大势，分久必合，合久必分。但佩德森两兄弟和诺德没合多久，就发生了分歧，于是他们决定自己生产胰岛素，1925年成立了诺和治疗实验室（Novo）。
诺德和诺和两家企业，从此展开了长达半个世纪的竞争。在竞争中，双方不断推动胰岛素技术革新：诺德开发出含鱼精蛋白的长效胰岛素，诺和则推出预混胰岛素和含锌胰岛素，降低了致敏率。1989年，这两家公司才合并成了我们现在熟知的诺和诺德。
诺和胰岛素广告
说回克努森，她进入诺和诺德纯属努力。据说她曾经申请过诺和诺德的实验技术员工作，连面试机会都未获得。卡在学历，她就去读大学，“我要进入这家公司，为此我会不断接受教育直到成功。”27岁这年，她成功了，加入的是诺和诺德名为GLP-1的项目组，因为学历仅为本科，又是项目组最年轻的人，她只能在项目组从事基础的生化实验，每天的工作就是用移液枪把化合物铺到96孔板里。
一线实验员的日子，大概平淡也稳定，工作了2年多，这位职场女性就去生娃了。
怎料命运的转折，总是出其不意。
1994年，休完产假的克努森回到诺和诺德，发现曾经繁忙的实验室空空如也。因为原研之难，诺和诺德不愿再往这个无底洞项目继续投入。毕竟连大洋彼岸的另一家药企前辈“礼来”都放弃了继续研究GLP-1。
克努森曾经并肩工作的同事都已离职，她曾经的上级，上级的上级全都走了。这位30岁刚休完产假的一线实验员，突然间成了诺和诺德唯一了解GLP-1的人。于是，面对这个快黄了的项目，她别无选择地被指定为新的项目负责人。
“菜鸟科学家”的孤独逆袭
GLP-1其实是一个早就被发现的靶点，曾经是糖尿病研究领域里的热门，已经有科学家解释了GLP-1控制糖尿病的机制：人体摄取食物时，GLP-1会从肠道L细胞释放到血液中，从而增加胰岛素的释放并抑制胰高血糖素。
但GLP-1也是令全球药企望而生畏的研究项目，因为其中有一头凶猛的拦路虎——极短的半衰期，GLP-1在体内2分钟左右就会失效。大量药企都是在这头拦路虎前败下阵来，克努森原来的团队也一样。
这么一个让无数顶尖科学家都折戟的全球性难题，突然间就落在了克努森这个学历只有本科的30岁女人身上。这是命运的玩笑，还是命运的垂青？不知道。孤独，是她最大的感受。
但就如当初为了进入诺和诺德努力接受教育一样，面对困境，她选择勇敢面对。她首先花几个月时间，仔细研读了团队之前所做的工作，并整理出几个可以延长 GLP-1 药物体内半衰期的思路：（1）改造GLP-1的结构让它更稳定；（2）消除体内降解GLP-1的酶成分；（3）给GLP-1加上保护屏障。
这些工作凭一人之力显然无法完成，她需要团队支持，但也因此迎来了新的困难：新招募的科学家们，对克努森这个年纪轻轻的女本科生冷眼相加，没有学历与资历的克努森在冷眼中举步维艰。
直到1996年，整个GLP-1项目都进展缓慢。而彼时诺和诺德已经凭借“胰岛素”在糖尿病领域站稳脚跟，将大部分资源都倾斜向胰岛素项目，不愿再往GLP-1项目投入更多，于是给GLP-1项目组下了最后通牒：最后给一年时间，再搞不出GLP-1药物就彻底放弃项目。
成败在此一举。克努森几乎和全世界所有研究GLP-1的人都取得联系，并对此前3个思路进行重新复盘，最终选择了第3条思路进行攻坚——给GLP-1添加脂肪酸以结合血液中的白蛋白，在白蛋白的保护之下，GLP-1在体内的半衰期将能得到延长。
1997年，克努森团队不负一年之约，成功研发出了半衰期延长至12小时的GLP-1药物——利拉鲁肽。2010年，美国FDA批准了利拉鲁肽用于2型糖尿病治疗，当年销售额达4.18亿美元，成为市场上销量最高的GLP-1药物。
至此，克努森已经在GLP-1领域钻研了16年，并在其间经历了丧偶，成为了一名单亲妈妈。利拉鲁肽的畅销其实已是巨大成功，但在克努森看来，GLP-1不能止步于此，她也不能止步于此，她还有一项夙愿未实现。
继续战斗，将GLP-1应用于减肥
克努森当初想同时将GLP-1开发出治疗糖尿病和肥胖症的功效，因为GLP-1的减肥机制很清晰，早在20世纪80年代末，GLP-1在大脑中起作用的论文就已经发表。1996年1月，《自然》杂志上发表了关于GLP-1在肥胖症方面作用的第一篇重要论文。
但彼时GLP-1项目面临自身难保的困境，克努森未能说服公司开发GLP-1类药物的减肥功效。现如今，差点黄了的GLP-1项目不仅活了下来，而且为公司创收巨大，克努森赢得了开发GLP-1减肥功效的机会。
但她同样面临质疑：减肥药物应该作用在大脑中与饱腹感和食欲相关的神经回路上，小分子药才能穿越血脑屏障，而GLP-1属于大分子药，如何实现减肥功效？
凭借努力和坚韧不拔的钻研精神一路走来的克努森，似乎已习惯了被质疑。面对质疑，她选择用客观事实应对——继续做试验。
试验表明，虽然血脑屏障阻止GLP-1在整个大脑中扩散，但GLP-1药物能够进入脑室周围器官，到达脑干、间隔核和下丘脑，而下丘脑也是参与食物调节的部分。通过进一步试验，克努森还发现，GLP-1在大脑的很多区域都产生作用，既影响饥饿感激素，又影响饱腹感激素，这些都和减肥功效息息相关。
2014年，利拉鲁肽被FDA批准用于减肥，成为首个用于治疗肥胖症的GLP-1药物。这一年，克努森50岁，在以本科“菜鸟科学家”身份领导了诺和诺德GLP-1项目20年之时，终于拿到了哥本哈根大学博士学位。
利拉鲁肽用于减肥，注射频率为每日一次。这个注射频率和我们上文中提及的药物体内半衰期有关。有没有可能把半衰期再延长一些呢？这也是克努森所思考的问题。
她带领团队继续向前，做了大量试验，在研究了大约4000多种不同的分子后，找到了一种与人GLP-1同源性高达94%、半衰期可达165小时的化合物，它就是第二代GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide），“Semaine”在法语中是“星期”的意思，反映着司美格鲁肽长达一星期的半衰期。
研究结果表明，司美格鲁肽可以将食物摄入量减少多达35%，远超利拉鲁肽的15%的数值，减重效果更明显，作用更持久。诺和诺德进行的包括STEP系列研究在内的全球大型临床研究共纳入约2.5万例超重和肥胖受试者，数据显示，司美格鲁肽能平均实现约17%的体重降幅，减重效果可以持续至少2年。
2021年，全球减肥神药司美格鲁肽正式诞生。
克努森也成为了诺和诺德的首席科学家，成为名副其实的利拉鲁肽和司美格鲁肽开发团队领头人。印第安纳大学教授理查德·迪马奇问克努森：“我当时作为礼来研发主管都没能说服礼来研究GLP-1，你只是个初级科学家，你是怎么做到的？”
克努森自嘲：“也许是因为我不太在意别人对我的看法，也不太愿意承认自己有不知道的事情或做错了的事情吧。”
就是这位不在意他人看法的女人，将一个差点黄了的项目起死回生，成就了一个制药巨头，也为无数肥胖人群带来新希望。而她也并未停下脚步，还在继续推动司美格鲁肽在肾脏疾病、心血管疾病等更多领域的应用研究。
很多人说，如果礼来当初采纳了理查德·迪马奇的建议研究GLP-1，或许如今诺和诺德的成就就属于礼来。不禁想起梁宁曾在《产品思维30讲》中总结，优秀的产品经理往往诞生于自我的人，他们可能容易与同事发生矛盾，处理不好职场关系，但他们强烈的自我所衍生出的创造力也往往惊人。一个企业如何兼容人才，能否更好地用人，也成为拉开差距的关键因素之一。
